Los médicos saben por los pacientes hospitalizados y las autopsias que el SARS-CoV-2 puede tener un efecto devastador en los órganos. Pero se desconoce si algunos de estos daños son causados directamente por el virus o por complicaciones secundarias de la infección. Varios grupos están realizando estudios con organoides para averiguar por dónde viaja el virus en el cuerpo, qué células infecta y qué daños causa.
«La belleza de los organoides es que simulan la verdadera morfología de los tejidos», afirma Thomas Efferth, biólogo celular de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia.
Los organoides sirven mejor para demostrar la acción del coronavirus en los tejidos humanos, explica Núria Montserrat, bióloga de células madre del Instituto de Bioingeniería de Cataluña en Barcelona. Estos pueden cultivarse para que incluyan múltiples tipos de células y adopten la forma del órgano original en semanas, apunta Montserrat. También resultan menos costosos que los modelos animales, y evitan las preocupaciones éticas que estos últimos plantean.Los virólogos suelen estudiar los virus mediante el empleo de líneas celulares o células animales cultivadas en una placa Petri. Pero estas no resultan muy útiles en la infección por el SARS-CoV-2, según los investigadores, porque no imitan lo que sucede en el cuerpo.
Sin embargo, los estudios sobre los efectos del SARS-CoV-2 en organoides tienen algunas limitaciones, porque no reproducen las interacciones que tienen lugar en el cuerpo entre los órganos. Ello significa que los hallazgos deberán ser validados en modelos animales y estudios clínicos, opina Bart Haagmans, virólogo del Centro Médico Erasmus, en Rotterdam.
En las vías aéreas
Una de las informaciones clave que brindan los organoides es la forma en que actúa el SARS-CoV-2 en las células del sistema respiratorio, desde las vías superiores hasta los pulmones.
Kazuo Takayama, biólogo de células madre de la Universidad de Kioto, y sus colaboradores han desarrollado organoides bronquiales formados por cuatro tipos de células a partir de células congeladas de la capa bronquial externa, o epitelio. Cuando su equipo infectó esos organoides con SARS-CoV-2, descubrió que el virus se dirigía principalmente a las células madre que reponen las células del epitelio, conocidas como células basales, pero no entraron fácilmente en las células exocrinas bronquiolares, o de Clara, con función protectora. El equipo, que publicó su trabajo en bioRwiv, se propone estudiar ahora si el virus puede propagarse de las células basales a otras células.
Desde las vías aéreas superiores, el virus puede introducirse en los pulmones y causar insuficiencia respiratoria, una complicación grave de la COVID-19. Mediante organoides de pulmón, Shuibing Chen, biólogo de células madre del Centro Médico Weill Cornell, en Nueva York, ha demostrado que algunas células mueren después de ser infectadas, y que el virus induce la producción de proteínas conocidas como quimiocinas y citocinasl, que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria exagerada. Numerosas personas con COVID-19 grave experimentan una reacción inmunitaria conocida como tormenta de citocinas que puede resultar mortal.
Pero Chen, que también publicó sus resultados en bioRxiv, explica que el motivo de la muerte de las células pulmonares en los pacientes sigue envuelto en el misterio: se desconoce si se debe al propio daño causado por el virus, a una destrucción autoinducida o a que son engullidas por ciertas células inmunitarias. «Sabemos que las células [pulmonares] mueren pero no sabemos cómo», explica Chen, cuyo enfoque para crear organoides fue diferente del de Takayama. En lugar de cultivarlos a partir de células adultas, utilizó células madre pluripotentes, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Los organoides cultivados de esta manera ofrecen la posibilidad de incluir más tipos de células. No obstante, el resultado final es un tejido menos maduro, por lo que podría no representar el tejido adulto, comenta Chen, que actualmente está cultivando organoides pulmonares con células inmunitarias.
A través de la sangre
Desde los pulmones, el SARS-CoV-2 puede propagarse a otros órganos. Los investigadores no sabían exactamente cómo lograba llegar a ellos hasta que Montserrat y sus colaboradores publicaron un estudio en Cell en mayo. En experimentos con organoides, también creados a partir de células madre pluripotentes, demostraron que el coronavirus puede infectar el endotelio (las células que recubren los vasos sanguíneos), lo que le permite filtrarse en la sangre y circular por todo el cuerpo. Los informes anatomopatológicos sobre los vasos sanguíneos de personas con COVID-19 también apoyan esta hipótesis, comenta Josef Penninger, ingeniero genético de la Universidad de la Columbia Británica en Vancouver y coautor principal del estudio.
Las investigaciones con organoides indican que, una vez en la sangre, el virus puede infectar directamente varios órganos, incluido el riñón, explican Penninger y Montserrat. Aunque el virus infectó los organoides renales que cultivaron y algunas de sus células murieron, los investigadores no están seguros de que esta sea la causa directa de la disfunción renal observada en algunos pacientes.
Otro estudio con organoides de hígado descubrió que el virus puede infectar y destruir las células que contribuyen a producir la bilis, conocidas como colangiocitos. Muchos expertos pensaban que el daño hepático observado en personas con COVID-19 está causado por una respuesta inmunitaria hiperactiva o por los efectos secundarios de los medicamentos, comenta Bing Zhao, biólogo celular de la Universidad de Fudan, en Shanghái, que publicó sus resultados en Protein & Cell. Su trabajo «indica que el virus ataca directamente al tejido hepático, lo que puede dañar el órgano», añade Zhao.
El virus también puede replicarse en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, conocidas como enterocitos, según un estudio de Science que utilizó organoides intestinales.
Aunque todos estos hallazgos resultan esclarecedores, el empleo de organoides para estudiar la interacción entre el virus y el hospedador se halla todavía en sus inicios, comenta Haagmans, que desarrolló los organoides intestinales. «Es demasiado pronto para saber hasta qué punto son relevantes», opina. Se necesitan sistemas de organoides más complejos para entender mejor de qué modo el virus interactúa con el sistema inmunitario y daña al organismo.
«Estamos bastante seguros ahora de que el virus que causa la COVID-19 puede infectar otros tejidos más allá de los pulmones y contribuir notablemente a la enfermedad», explica Penninger. Pero las alteraciones más graves, como las que afectan a los riñones y el corazón, probablemente se deban a una combinación de la infección vírica y una respuesta inmunitaria exagerada, opina.
Banco de pruebas de fármacos
Los científicos están explorando también si los organoides pueden utilizarse para modelizar la respuesta del organismo a los fármacos. La esperanza es que sirvan para comprobar la eficacia de posibles tratamientos contra la COVID-19 —algunos de los cuales ya se han empleado de forma precipitada en ensayos clínicos— sin necesidad de realizar pruebas exhaustivas en modelos celulares y animales.
«Debido a la urgencia del tiempo, numerosos ensayos clínicos han sido diseñados en base al conocimiento que se tenía de otros coronavirus y se han emprendido sin hacer antes una evaluación cuidadosa en modelos», apunta Chen. «Como resultado, muchos de ellos han fallado».
Chen examinó unos 1200 medicamentos aprobados por la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EE.UU. indicados para otras enfermedades y descubrió que el oncofármaco imatinib suprimía el SARS-CoV-2 en organoides pulmonares. Desde entonces se han iniciado varios ensayos clínicos en humanos para estudiar este tratamiento en la COVID-19.
Otros grupos también están explorando el efecto de fármacos ya existentes contra el coronavirus mediante organoides, con cierto éxito. «Solo sabremos al final de este proceso el valor predictivo de estos sistemas para conocer la eficacia de los medicamentos», afirma Haagmans. «Se trata de un proceso a largo plazo.»
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